2023 ASCO大会：肺癌围术期免疫治疗崛起、罕见靶点新药井喷

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转自：医学界

2023年6月2日至6日，2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥举行，各前沿研究成果在大会中被一一公布。回顾今年的ASCO盛会，小编在非小细胞肺癌领域看到了众多亮点，包括免疫治疗在围手术期硕果累累，多个中国学者携国内创新药亮相，免疫治疗长期随访结果更新等等，今年ASCO会议纳入的研究可谓百家争艳、精彩万分。小编特此将大会中的重点研究再次整理，以飨读者。

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围手术期篇：

从新辅助到辅助，免疫治疗贯穿全程

1.PD-1抑制剂携手LAG-3抑制剂，双免助力打造围术期免疫治疗新策略

使用PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的联合方案作为术前使用免疫检查点抑制剂疗法（PICIT）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）已经研究证实可行，PD-1/PD-L1抑制剂与LAG-3抑制剂用于新辅助治疗，其疗效与安全性又将有什么样的表现？

该研究纳入了60例ⅠB-ⅢA期的NSCLC患者，按1:1随机分为两组，分别接受术前纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗联合relatlimab治疗。PICIT启动后43天内，患者将接受预定手术。

结果表明，57例患者实现了R0切除，单药治疗组和联合治疗组患者术后并发症发生率分别为33.3%与26.6%，围手术期30天内无人死亡。两组12个月的总生存率（OS）为96％，无病生存率（DFS）为91％。结果证实，PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂联合用于早期肺癌新辅助治疗安全可行。其围手术期过程、并发症发生率和临床结局与其他新辅助方案相当。

2.特瑞普利单抗用于Ⅲ期NSCLC围手术期治疗，EFS改善明显

免疫疗法已经广泛用于早期NSCLC的辅助治疗与新辅助治疗，然而，具体怎么使用才能实现最大获益目前尚无定论。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验评估了特瑞普利单抗联合放疗用于可切除的Ⅲ期NSCLC围手术期治疗的疗效与安全性。研究共纳入404例Ⅲ期NSCLC患者，按1：1随机分为两组，分别接受：①特瑞普利单抗联合化疗，术前3个周期、术后1个周期，然后接受特瑞普利单抗治疗13个周期；②安慰剂联合化疗，术前3个周期、术后1个周期，然后安慰剂单药治疗13个周期。

中期结果表明，相对于安慰剂组，特瑞普利单抗组无事件生存率（EFS）显著改善（HR=0.40，p＜0.0001），其主要病理反应（MPR）和病理完全缓解（pCR）同样较高，OS结果显示有利于瑞普利单抗的趋势。两组的≥3级不良事件发生率相当。这表明，对于Ⅲ期NSCLC患者，在围手术期化疗的基础上联用特瑞普利单抗，EFS得到显著改善，且安全性可控。

3.早期肺癌辅助化疗后使用帕博利珠单抗，仍能显著延长DFS

PEARLS/KEYNOTE-091研究的二次中期分析已经显示，帕博利珠单抗能显著延长经手术完全切除后的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的DFS，但并非所有受试者都按照当地指南的推荐接受规范的辅助化疗。这项研究进一步对受试者中接受过1-4个周期辅助化疗的患者进行分析，评估帕博利珠单抗的有效性与安全性。

在PEARLS/KEYNOTE-091研究的ITT人群共1177例患者中，1010例接受辅助化疗并纳入该分析。从随机化到数据截止的中位时间为37.4个月，帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位DFS分别为58.7个月与34.9个月，估算18个月的DFS为73.8% （帕博利珠单抗组）vs 63.1%（安慰剂组）。该分析表明，对于经完全切除、接受铂类药物辅助化疗的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，帕博利珠单抗能显著改善其DFS。基于这些结果，帕博利珠单抗已经获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于这类患者的辅助治疗。

4.4年随访结果出炉，NSCLC患者接受免疫+化疗新辅助治疗长期获益明确

CheckMate-816研究已经证实，相对于化疗（C）方案，纳武利尤单抗联合化疗（N+C）新辅助治疗方案能显著改善可切除NSCLC患者的EFS与pCR。该摘要报道了在新辅助治疗后进行或未进行明确手术的受试者的临床结果。

该研究纳入了358例ⅠB（肿瘤≥4cm）-ⅢA期、可切除、ECOG PS≤1，且无已知EGFR/ALK突变的成年NSCLC患者，按照1:1分为两组，分别接受N+C治疗或化疗，然后在新辅助治疗6周内进行手术。其中，N+C组与C组分别有149例（83%）与135例（75%）接受了手术。无论新辅助治疗方案是N+C还是C，接受手术治疗的患者在EFS，至死亡或远处转移的时间（TTDM）和EFS2（后线新辅助治疗的EFS）在数值上均有改善。在接受手术的患者中，N+C组vs C组的中位TTDM为未达到vs 46.8个月（HR=0.55）；而在未接受手术的患者中，N+C组vs C组的中位TTDM为24.8个月 vs 15.6个月（HR=0.63）。

结果表明，相比新辅助化疗，N+C新辅助治疗对于接受明确手术的可切除NSCLC患者具有明确的长期临床益处，在未接受手术的患者中，N+C新辅助治疗与患者TTDM数值上的改善相关。

5.KRAS突变NSCLC患者使用阿替利珠单抗同样获益

IMpower010研究已经达到DFS主要终点，基于此，阿替利珠单抗已在美国与欧盟及其他国家/地区获批用于完全切除后、PD-L1 TC≥1%或≥50％组织学Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者化疗后的治疗。KRAS突变是转移性NSCLC最常见的致癌驱动因素，该摘要报道了IMpower010研究中不同KRAS突变状态的受试者的DFS结果。

在ITT人群中，共有536例患者为WES生物标志物可评估的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者，其中，具有mKRAS和KRAS G12C的患者占比分别为 22% （n=118）及10% （n=52）。无论患者的KRAS状态如何，阿替利珠单抗均显示出了DFS的显著改善。

6.无论是否携带驱动基因，免疫药物新辅助治疗RFS无明显差异

癌基因驱动的NSCLC患者（OD-NSCLC）接受基于免疫检查点抑制剂的新辅助治疗方案（NEO-ICI）效果如何，目前尚未可知。为探明这一问题的答案，研究者从编号为NCT02259621的临床试验中的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者进行了回顾性二次分析。该研究的受试者中，具有KRAS、EGFR、MET、BRAF、ALK、HER2、ROS1、RET或NTRK等突变的患者被定义为OD-NSCLC。

在基线接受了NGS检查的47例患者中，49％为OD-NSCLC，其中大多数携带KRAS突变。OD-NSCLC患者在接受NEO-ICI后，无复发生存（RFS）与非OD-NSCLC患者相当（HR 0.64，CI 0.19-2.13，p=0.5）。携带STK11突变和KRAS+STK11+共突变的患者RFS有缩短的趋势，但差异未达到统计学意义。

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靶向治疗篇：

中国研究闪烁国际舞台，少见靶点进展遍地开花

1.专攻EGFR突变脑转移，AZD3759成功延长PFS

作为中国高发的肺癌驱动基因，EGFR突变患者有较高的脑转移发生率，并且严重影响预后。在前期研究中，EGFR-TKI AZD3759展现出强力的血脑屏障穿透能力和抗颅内肿瘤能力。本次ASCO大会上，广东省人民医院吴一龙教授将公布该药在III期临床研究中的结果。

舒沃替尼（DZD9008）是我国自主研发的选择性、不可逆EGFR20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）抑制剂，其II期WU-KONG6研究将由北京协和医院王孟昭教授在本次大会揭晓。

该研究纳入了104例既往含铂化疗治疗进展的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼进行治疗。97例患者纳入疗效分析集，共有30种不同的EGFR ex20ins亚型，95.9%为肺腺癌，32%有极限脑转移，中位既往治疗线数为2。经盲化独立评审中心评估的ORR（cORR）为60.8%，基线脑转移患者的cORR为48.5%，中位DoR未达到。进一步分析显示，舒沃替尼治疗的疗效不受到年龄、性别、吸烟状态、既往治疗线数、既往免疫治疗情况、突变亚型和脑转移情况的影响。

截至数据分析时，肿瘤缓解患者的中位随访时间为7.1个月，其中64.4%的患者仍在持续缓解中，最长的DoR时间超过11个月。安全性方面，大部分不良反应为1-2级，且可控。

3.KRAS突变有新招！sotorasib+化疗治疗ORR达88.9%

目前，KRAS抑制剂sotorasib已经获得FDA批准，用于治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。一项II期研究中，纳入了KRAS G12C突变既往未接受过化疗的非鳞NSCLC患者，使用sotorasib和化疗进行治疗。

结果显示，独立评委会的ORR为88.9%，中位PFS未达到，6个月的PFS率为61.2%，6个月的OS率为87.0%。亚组分析显示，ORR在不同PD-L1表达人群中没有明显差异 (≥50%/1-49%/＜1%：76.9%/77.8%/80.8%) 。在基线时，70%的血浆样本KRAS G12C呈阳性，最常见的合并突变是TP53 (50%) 。在3周时，60%的患者的血浆KRAS G12C消失。靶向联合化疗的组合，有望提升疗效，为KRAS G12C突变人群带来新曙光。

4.靶向EGFR ex20ins和罕见突变，新型EGFR-TKI有效率超73.1%

YK-029A是一款新型第三代EGFR-TKI。本次大会将公布由中国医学科学院肿瘤医院段建春教授牵头开展的I期试验。该研究纳入了EGFR20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的晚期NSCLC患者（包括经治和未经治）以及经治的T790M突变或其他罕见突变NSCLC患者，接受不同剂量的YK-029A进行治疗。

APG-2449是一款新型口服的FAK抑制剂以及ALK/ROS1 TKI。这项由中山大学附属肿瘤医院马宇翔教授开展的研究中，纳入了第二代ALK/ROS1 TKI耐药患者（队列1）以及未经ALK/ROS1 TKI治疗的患者（队列2）。

截至2022年12月9日，共纳入130例患者，其中≥3级治疗相关不良反应的发生率为13.1%。亚组人群分析显示，未经TKI治疗NSCLC（n=33，31例可评估疗效）患者的ORR为70.6%，DCR为88.2%（ROS1阳性组）以及78.6%、100%（ALK阳性组）。

在27例既往对二代ALK-TKI耐药的患者亚组中，ORR为25.9%。在该亚组中，与基线相比，在第28天（D28给药后24小时），经历PR的患者外周血单核细胞（PBMC）中的磷酸化FAK（pFAK）水平低于经历SD的患者。此外，疾病进展的患者在D28显示PBMC pFAK水平比基线增加，表明APG-2449可以抑制FAK磷酸化，这或是克服二代ALK-TKI耐药的方法之一。

6.治疗脑转移颅内ORR接近90%，repotrectinib更新长期颅内疗效

Repotrectinib是新一代ROS1和TRK抑制剂，在既往研究中展现出对ROS1+经治和未经治患者的可观疗效。本次大会分析了该药在ROS1+基线脑转移患者的TRIDENT-1 I/II期试验结果。

目前，达拉非尼+曲美替尼已经获得国内外批准用于BRAF V600E突变NSCLC患者。而encorafenib+binimetinib作为另一种双靶组合，在本次大会将公布II期PHAROS研究结果。该研究纳入了98例既往接受过≤1线治疗的BRAF V600E突变患者，接受双靶治疗。

对于奥希替尼一线治疗的患者，耐药后会出现继发性突变，其中MET扩增就是常见的耐药原因之一。INSIGHT 2 II期研究使用MET抑制剂tepotinib联合奥希替尼用于治疗奥希替尼一线耐药后出现MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者。

共有122例患者接受双靶治疗，包括69.8%的亚洲患者。在98例FISH检测为MET扩增的患者（29.6%在既往12个月内接受过奥希替尼一线治疗；中位拷贝数GCN为11）中，ORR为43.9%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为5.4个月，中位OS未达到。在31例通过NGS检测为MET扩增的患者中（其中24例亦为FISH+），ORR为51.6%，中位DoR为5.6个月，中位PFS为4.6个月，中位OS未达到。双靶治疗的≥3级治疗相关不良反应发生率为27.9%，引起药物减量的不良反应发生率为17.2%。研究提示，tepotinib+奥希替尼或是可以替代化疗用于该人群的双口服方案。

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免疫治疗篇：

剑指免疫治疗耐药，各显神通

1.EGFRxHER3双抗类创新药挽救免疫耐药，ORR达31.3%

SI-B001是一款1类创新EGFRxHER3双抗类药物。该研究的作者为中山大学附属肿瘤医院赵媛媛教授，纳入了一线PD-1/PD-L1免疫治疗的EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，接受SI-B001+化疗进行治疗。研究分为三个队列：队列A患者接受SI-B001+含铂化疗作为二线治疗；队列B接受SI-B001+多西他赛作为二线治疗；队列C接受SI-B001+多西他赛作为三线及以上治疗。

截至2022年11月11日，研究共纳入55例患者（队列A、队列B和队列C分别为1、45和8例）。其中，48例患者可以进行疗效评估，ORR为31.3%，DCR为77.1%。队列B中有38例患者可进行疗效评估，入组阶段1的22例患者ORR为45.5%，DCR为68.2%。在这22例患者中，有18例没有可靶向治疗的驱动基因突变，ORR为50.0%，DCR为72.2%，中位PFS未达到。安全性方便，未见药物不良反应相关死亡。总的来说，SI-B001+化疗治疗PD-1/PD-L1单抗耐药人群的初步疗效可观，或可提供一种新治疗策略。

2.CTLA-4抗体在IO耐药的NSCLC中具有显著临床活性且安全可控

针对PD-L1单抗原发性或继发性耐药问题，以往研究结果表明，对比目前临床使用的CTLA-4抗体，新一代CTLA-4抗体ONC-392具有更好的疗效和更小的毒性。因此，该研究探索了ONC-392在接受PD-L1靶向治疗进展的NSCLC患者中的安全性和临床活性。

截至2022年12月18日，33名NSCLC患者接受了至少一剂（10mg/kg）ONC-392。研究结果表明：在目前已得出疗效数据的22名患者中，6名患者部分反应，12名患者病情稳定。ORR为27%，DCR为82%。所有患者的中位随访期为5.8个月（范围为2.9至14.1个月）。预估6个月和12个月OS率为65%和55%。出现3级或以上治疗相关不良事件的患者占33%（11/33）。

与历史数据相比，ONC-392单药治疗在耐IO的NSCLC中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，10mg/kg的ONC-392单药治疗具有安全可控性。

3.特瑞普利单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗，明显改善患者PFS与OS

CHOICE-01研究（NCT03856411）探索了特瑞普利单抗联合化疗作为晚期NSCLC患者一线治疗的PFS和OS。对比单独化疗，该治疗方案明显改善患者PFS。以下报告最终的OS分析。

截至2022年8月31日，465名未经治疗的无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者以2:1的比例随机接受特瑞普利单抗240mg（n=309）或安慰剂（n=156）联合化疗治疗。中位随访时间为19.4个月。研究结果表明特瑞普利单抗能明显改善患者OS，两组中位OS分别为23.8个月和17.0个月。其中非鳞状NSCLC的OS获益更大（mOS 27.8月vs 15.9月），而鳞状NSCLC亚组中没有发现明显差异（mOS 19.6月vs 18.1月）

在晚期NSCLC一线治疗中，特瑞普利单抗联合化疗获得了比单独化疗更显著的OS获益与安全可控性。

4.Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗治疗晚期NSCLC，抗肿瘤活性显著

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向TROP-2的抗体药物偶联物（ADC），此前研究表明，Dato-DXd联合PD-1抑制剂的临床前肿瘤消退效果优于单药治疗。TROPION-Lung02研究评估了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC患者中的安全性和疗效。

研究纳入120名患者，截至2022年10月31日，分别有40%、33%和26%的患者PD-L1表达< 1%、1%-49%和≥50%。中位治疗持续时间为4.6个月。最常见的任何级别不良事件 （TEAEs） 为恶心 （45%）和口腔炎 （45%）。61%的患者发生≥3级TEAEs，最常见的是中性粒细胞计数下降 （8%）和淀粉酶升高 （8%）。1L Dato-DXd +帕博利珠单抗双联方案和Dato-DXd +帕博利珠单抗+铂类化疗三联方案治疗的ORR分别为60%和55%。

该研究是首个公开报道的TROP-2 ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类药物治疗NSCLC患者的临床研究，这一治疗方案表现出了显著的抗肿瘤活性和可耐受的安全性特征。

MCC码 TML0014326-40956；素材失效日 2024.12.09