药物警戒制度中个例安全性报告(ICSR)递交质量保证要点分析

我国与欧盟药物警戒负责人(QPPV)岗位职责和选聘探讨与思考

王广平，魏晓菲，徐菊萍

　　[摘要]  药物警戒是药品全生命周期质量管理的重要内容，是确保公众用药安全的重要手段。我国首版《药物警戒质量管理规范》(GVP)的发布推动了我国药物警戒能力的建设。建立健全我国药物警戒制度和体系是当前药品监管机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待解决的重大问题和挑战。个例安全性报告(ICSR)递交质量保证体系建设，是推进企业药物警戒制度建设和政府与企业风险沟通的有效途径。本研究基于国内外医药企业在ICSR递交中面临着的术语差异、系统对接复杂性以及递交合规性要求等方面的挑战，根据全面质量管理(TQM)“人、机、料、法、环”思路，对ICSR递交质量保证中的人员要求、信息系统、数据质量、法规标准、质量意识和诚信文化等要点进行分析，以满足政府和企业风险沟通过程中的药物警戒要求。

　　药品安全事关人民群众身体健康和生命安全。2019年8月26日颁布的《中华人民共和国药品管理法》明确 “国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。2021年5月10日国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》(国办发〔2021〕16号)提出“建设国家药物警戒体系”“制定药物警戒质量管理规范”等。2021年5月13日，国家药品监督管理局发布的我国首版《药物警戒质量管理规范》(GVP)，进一步推动了我国药物警戒能力的建设。建立健全我国药物警戒制度和体系是当前药品监管机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待解决的重大问题和挑战。

　　GVP要求MAH将“药品不良反应报告合规性”的质量控制指标纳入整体GVP质量目标。向监管机构递交个例安全性报告(individual case safety reports，ICSR)是药物警戒活动中一项基础性、合规性、高频率工作。MAH或开展药物临床试验的药品注册申请人应按照法规规定的递交范围、时限及方式，及时、准确地完成递交要求。ICSR递交可采用电子传输方式。建立、保存和维护ICSR递交相关流程和文件记录，是药物警戒审计或监管机构的检查项之一。

　　ICSR递交虽是整个安全性报告管理流程中的收尾工作，但却又是GVP合规性的影响指标之一。若出现高频或大量的报告延迟递交，按照药企的质量管理体系，可能将被记录为发现项。目前，国内企业ICSR递交过程中的质量保证存在较多问题，需要进一步梳理各环节、理清流程和明确关键要素等。鉴于此，本研究借鉴国际人用药品注册技术协调会(ICH)指南文件和实践经验，分析和总结当前国内个例药品不良反应报告以E2B Gateway方式递交过程中面临的问题，梳理ICSR递交过程中质量保证要点，以期为广大药物警戒从业人员提供实践参考。

1  ICSR概念和术语

　　药物警戒是药品全生命周期质量管理的重要内容，药物警戒制度的建立是确保公众用药安全的重要保障。监管机构实施强制性管理的技术支撑包括国内已实施的不良反应监测和报告管理相关法规、ICH发布的技术指南，以及未来的数据管理技术规范等(见表1)。当前国内外药物警戒制度已经与互联网技术相融合，ICSR和定期安全性更新报告(PSUR)也已实现电子化流程设计和实施。

表1  药物警戒相关管理规程

1.1  递交的概念和类型

　　申办者递交ICSR，内容应当完整、规范、准确，符合相关要求。其中“递交”，英文submission，指MAH或药品注册申请人按递交规则，在规定时限内向监管机构递交满足要求的ICSR，并获得正确回执的完整过程。“递交”现已成为全球药物警戒行业习惯用语。基于来源国和递交国的不同，ICSR递交有两种类型。当来源国与递交国相同，则称为国内递交；如来源国与递交国不同，则称为跨国(全球)递交。

1.2  监管机构

　　监管机构，英文可表示为Health Authority或Regulatory Authority，欧盟常表示为National Competent Authority，一般指国家层面的药品监督管理部门/机构。我国与药物警戒相关的监管机构主要包括国家药品监督管理局药品评价中心/国家药品不良反应监测中心和国家药品监督管理局药品审评中心。常见的国外药品监管机构有欧洲药品管理局(EMA) 、美国食品药品管理局(FDA)、英国药品和健康产品管理局(MHRA)、韩国食品和药品安全部(MFDS)和日本药物及医疗器械管理局(PMDA)等。

　　医药行业作为强制性监管的行业，需要与监管机构保持密切沟通，传递药品安全性信息；从药品监管角度，我国明确规定“药品管理应当以人民健康为中心，坚持、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及”。

1.3  E2B Gateway递交

　　ICH E2B主要是有关ICSR数据电子传输的系列指南文件。E2B Gateway递交，又称网关递交，指数据交换服务，即ICSR通过系统对系统的方式传输，发送方根据 ICH E2B(R2/R3)或其他ICH成员国/区域指南的E2B指导原则，以E2B规范向接收方进行数据电子传输(EDI)的方式，并获得正向结果的完整过程，Gateway属于EDI传输。

1.4  ACK递交回执

　　基于信息化系统的ACK(acknowledgement，确认)递交回执是一种文件消息，是通知发送方发送可扩展标记语言(ICSR XML)文档的处理情况，发送方可根据ACK文件消息采取进一步的处理措施。ACK包括ICSR XML文档消息整体处理情况和每份ICSR的接收情况。每份ICSR接收失败的描述由多个条目组成，条目之间使用分号分隔，每个条目描述数据元素验证失败的原因，或是元素之间关联性验证失败的原因。

2  ICSR递交面临的挑战

2.1  ICSR递交术语的理解差异

　　当前，医药行业中对“个例报告向监管机构递交”的药物警戒专业术语名称称谓不同，如“报告”和“递交”，而我国GVP常采用“提交”一词。CIOMS VI工作组报告中曾提到为了方便，有时可能会混用“报告”和“递交”两个术语。然而，因“报告”和“递交”对应的英文分别为“reporting”和“submission”，本研究认为二者存在本质差异 。

　　当个人或机构向药物警戒管理部门报告不良事件时，此处“向药物警戒部门报告”和“向监管机构报告”的含义并不相同。若都使用“报告”一词，可能会造成：①未提及“报告”对象，易混淆；②错误认为一旦向监管机构报告，会对企业不利，可能会影响内部不良事件上报率。因此，本研究建议医药企业内部、各机构上下须统一对“递交”术语的理解。

2.2  监管机构实施E2B标准的复杂性

　　2003年，ICH E2B工作组修订E2B(R2)指南；2005年5月，发布修订版E2B(R3)并供公众咨询；2012年11月，完成第4阶段ICSR电子传输指南(E2B)的发布计划。目前，包括巴西、欧洲、美国、加拿大和日本等多个国家和地区(见表2)已开始实施E2B(R3)标准。2017年6月，我国加入ICH，2018年6月成为ICH 管理委员会成员，推动了我国药品监管与国际药品监管的快速接轨，开始适用ICH各级指导文件。将个例报告递交至监管机构是企业的主体责任，虽然国内大部分企业尚不了解E2B内涵和流程，但我国2018年发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》明确了可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)报告必须以E2B(R3)标准进行递交。

　　随着我国医药企业的快速发展以及国际化进程的迫切需求，医药企业向国外监管机构递交ICSR的频率越来越高。日本PMDA、欧盟EMA、韩国MFDS等国外监管机构明确要求，医药企业递交的ICSR必须遵照E2B(R3)标准，即使拥有成熟质量管理体系和药物警戒系统的跨国公司也不例外。而医药企业数据库能否与监管机构成功对接，决定了ICSR递交的合规性。

2.3  ICSR递交面临的现实挑战

　　当前因许多国家已开始使用或升级至ICH E2B(R3)，所以当地药物警戒监管机构和医药企业的药物警戒数据库均面临着系统对接和电子传输过程中的各种挑战。对医药企业而言，主要面临着沟通方式、报错分析和系统升级等现实问题。①沟通方式方面，医药企业在正式递交ICSR前，需要提前完成与监管机构的系统对接测试；在对接测试环节过程中可能会涉及与监管机构的面对面沟通，以及仅通过Jira(一种在线提交信息的沟通方式)联系互动等非直接的沟通，所以可能面临语言不通的挑战。②报错分析方面，系统测试过程中，所递交的ICSR出现递交回执的报错情况，但对应的区域指南(如《个例安全性报告 E2B(R3)区域实施指南 》)并未明确指出，所以可能面临不断试错的挑战。③系统升级方面，无论是国外药物警戒数据库，还是国内自主研发的数据库，均需要开展全球ICSR递交业务，部分国家要求按照本土语言进行递交，有的系统要求具备承载全球业务、加大开发和升级及语言翻译的需求，所以可能面临开发升级的时限挑战。

表2  ICH E2B(R3)全球实施情况

　此外，医药企业在某些国家递交ICSR还面临文件合规性要求的挑战。ICSR递交的合规性，目前各国尚无具体的量化指标。欧盟EMA的GVP以及我国首版GVP提到质量管理及合规性要求，其中ICSR递交合规性是其中重要的组成部分。然而，EMA的GVP以及我国首版GVP均未明确ICSR递交合理的质量指标及其具体的合规阈值。因此，药物警戒从业人员在制定ICSR递交质量指标时面临着“无章可循”的挑战。

3  确保ICSR递交质量的要点探讨

3.1  确定合适的ICSR递交人员

　　基于药物警戒制度实施ICSR递交所面临的各种挑战和不确定情况，本研究建议采用全面质量管理(TQM)思路，从“人、机、料、法、环”(5M1E)角度，确定ICSR递交相关的人员、工具系统、数据、流程和企业文化等方面的质量保证要点。

　　ICSR递交人员一般分为3种情况：专职、外包及兼职(角色)。①当月度递交ICSR文件量达到几百份以上、涉及全球多个国家、需要进行翻译时，可考虑设置专职递交人员，甚至是专职递交团队。②当月度递交ICSR文件量持续稳定在较大数量(百份以上，几百份以下)，文件中上市后反馈数据和上市前后境外报告等也经常涉列，企业内部又无足够人员完成ICSR递交工作，可以在约定流程及质量要求的基础上，酌情考虑第三方服务商来承担递交工作。③当月度递交ICSR文件量少于百份情形时，建议由ICSR处理人员承担ICSR递交职责。ICSR处理人员对于ICSR递交的熟悉程度、准备工作以及问题处理和判断上更具优势，特别是对于跨国医药企业，经常会面临ICSR递交需要符合各国国情和监管要求、语言翻译转化等工作，所以当地药物警戒ICSR处理人员承担监管机构的ICSR递交工作可能更为适宜。

3.2  具备递交工具或系统

　　“互联网＋药品监管”实践和遵循ICH指南要求的环境下，医药企业必须具备ICSR递交的工具或系统，包括ICH E2B标准的药物警戒数据库、各国特定的文件递交标准和药物警戒术语库翻译辅助工具等。

　　①采用ICH E2B规范的药物警戒数据库可能已成为药物警戒体系中的最低标准之一。在数据库中配置不同的药监机构端口，实现E2B Gateway电子递交成为当下制药工业界的主流。ICH E2B字段多达300多个，每个数据元素均有特定的验证标准。因此，在选择数据库时，需要确认是否满足ICH E2B规范和符合ICH E2B(R3)标准。

　　②保证递交的ICSR质量需满足各国特定的文件递交标准。跨国医药企业应具有全球统一语言标准的数据库；一般以英语作为数据库的主要语言，全球各个国家使用英文进行递交文件的录入和处理；对非英语国家，在文件处理完成后，可能需要对文件中的部分字段或全部字段进行翻译，以当地语言的ICSR进行递交。我国以中文作为数据库主要语言的医药企业，需要增加英语或日语或其他语种的附属数据库，满足主语言国家以及非主语言国家的数据处理和文件递交。具体做法包括在各个国家ICH E2B(R3)标准的基础上增补区域字段，如我国、欧盟、韩国、日本均有区域字段，满足当地监管机构的ICSR递交要求；药物警戒数据库需满足可导出区域监管特定要求的表格，如Word、PDF文件形式和E2B XML的要求。

　　③ICSR质量保证需要具备药物警戒术语库的翻译辅助工具。随着人工智能(AI)越来越广泛地应用于数据处理，药物警戒领域特定的术语翻译风格、翻译要求及标准可通过药物警戒翻译辅助工具和术语记忆卡库实现，同时还可结合多种语言转换功能，进一步提升ICSR递交的工作效率。

3.3  加强ICSR数据质量

　　加强所递交的ICSR数据质量包括加强原始数据的可用性、文件处理的准确性和文件结果的可呈现性等质量要求。

　　①加强所递交ICSR的原始数据质量。ICSR原始数据的收集过程应尽量真实、完整、准确；向监管机构递交的ICSR均为有效文件，非有效文件则需要随访。应尽可能随访或核实，获得更为详细的信息，更科学、客观地评估药物－事件组合的关联性。

　　②加强所递交ICSR处理的准确性。ICSR需要有统一的录入指南或操作手册等规范，同时药物警戒系统中需要配置相应的校验功能，包括逻辑校验、E2B校验、质量控制(QC)助手等工具，可提升ICSR处理质量，可降低后续检查和审计的监管成本。

　　③加强所递交ICSR的结果可呈现性。需要将所有ICSR递交活动的过程和结果的记录文件按存档进行管理，在药物警戒数据库或其他文档管理系统中进行存储，以备药品监管机构检查和审计时随时调阅。

3.4  加强ICSR递交法规、流程与标准

　　各国药物警戒制度包括GVP等相关法规参差不齐，需要持续跟踪法规变化，进行汇总、下载和存档，并加以分析和解读，及时更新药物警戒工作流程。必要时，需要考虑增加人力资源和设施设备的投入，以及第三方药物警戒委托服务。基于当地法律法规和监管机构的质量要求，需要建立一套完整的ICSR递交管理体系文件并形成统一标准，以规范ICSR递交流程，如ICSR递交流程文件包括原则性要求、标准操作流程和质量管理流程等。见表3。

表3  ICSR递交监管机构系列流程文件体系

　　ICSR递交成功的标准是在规定时间内递交至监管机构，并能接收到正确的ACK回执或界面成功提交的提示。当前国际上尚无统一通用的ICSR递交合规性的质量标准，各种因素都可能引起ICSR递交的延迟，医药企业或组织在现实工作中可能无法完全做到100%的合规要求。因而，在设定ICSR递交的质量指标时，可根据ICSR文件量合理设置递交合规率，如可根据欧盟和MHRA及药物警戒行业通用规则，建议以98%作为递交合规目标；可根据部分监管机构指导文件设定低于95%警戒线的质量指标等。

3.5  强化递交ICSR的时限和诚信意识

　　ICSR递交申报者需要遵守时限意识、诚信意识，确保ICSR递交的及时、真实和有效性。ICSR递交有严格的时限要求。按ICH E2A要求，全球对于上市前SUSAR报告的递交时限为7/15 d，而上市后报告的递交时限略有不同；上市后报告的递交按我国药监要求为15/30 d。我国首版GVP要求“个例药品不良反应报告应当按规定时限要求提交。严重不良反应尽快报告，不迟于获知信息后的15日，非严重不良反应不迟于获知信息后的30日。跟踪报告按照个例药品不良反应报告的时限提交。报告时限的起始日期为MAH首次获知该个例药品不良反应且符合最低报告要求的日期”。因而，ICSR报告的传递者(可能是企业内部员工)应尽可能在获知的24 h内进行上报；对ICSR报告的处理者，应在录入、QC、医学评审、报告完成锁定及递交性判断等节点上，按照规定的时限完成工作。即使ICSR递交合规率是一个明显量化特征的质量指标，在ICSR递交执行过程中，应始终严格遵守以事实为依据，保持不作假和诚信为本的职业素养，从而持续提升ICSR递交质量。

4  小结

　　药物警戒制度ICSR递交作为质量管理中的重要环节，通过TQM质量管理的“人、机、料、法、环”思路，仍然可以拆分出诸多质量控制细节，如人员要求、信息系统、数据质量、流程标准和时限诚信意识等要素，以提高ICSR递交监管机构的准确性和及时性。随着机器人流程自动化(RPA)以及AI技术的不断成熟，药物警戒数字化不断升级改造，实现了ICSR递交规则的RPA改造和AI实施，按照不同地区监管机构要求自动执行相关ICSR递交，降低药物警戒成本和提升效率，实现企业药物警戒的数字化转型。

参考文献略

来源：《中国医药导刊》杂志编辑部