【官方培训分享】化学创新药不同阶段的常见难点

转自：蒲公英Ouryao

2023年4月26日，CDE化学新药一部的老师们在长三角分中心进行了一场培训，主题是创新药不同阶段的沟通交流。

本文是最后的答疑环节部分，作者记录了现场CDE老师与企业代表之间的对话，以飨读者。

总结的问题类型包括：IND阶段常见问题，创新药变更问题，工艺相关问题，以及其它热点问题。

限于作者水平，如有不详的地方，请多多批评。

01IND阶段问题

问题1：申报IND时，对GMP批次的要求是什么？

A：GMP批次是不是必须申报？刚才我们老师已经讲过，就是申报IND时，临床实行的是默认许可60天，大家能够预计到临床默认许可的时间，所以建议申报GMP批次，但不是必须。  

为什么会这样建议？我们认为这是一个安全性的风险考量。

我们发现，有一些申报案例如注射类无菌制剂，IND申报中只有安全性批次，无GMP批次，然后审评员打电话问申请人，你们的临床样品打算在哪儿生产？申请人回复说，我们计划在某某地方生产。

结果我们一查，这家工厂从来没有做过无菌制剂的剂型，就是说该无菌制剂是第一次在这家工厂生产，而且这家工厂生产的样品从来没有在临床上使用过。就是说，你选择的这家工厂可以没有生产过上市的制型，但退而求其次，至少这家工厂应该生产过临床使用过的样品。

在这种情况下，我们会要求这个产地在生产开展临床实验样品之前，要完成必要的无菌验证。所以这个要求看似是一个GMP的要求， 其实后面反映出的是安全性的问题。所以建议类似的IND尽量提供GMP批次。

问题2：常见IND申报时，要做剂量探索，剂量也没有确定，药物处于研发早期，为了节约研发经费、节约时间、避免浪费，是不是可以采取灵活的制剂形式申报？

A：这个做法其实是国际通行的。最简单的国际通行做法是国外申请人有直接拿原料药装胶囊。这种做法我们也是接受的。

各公司应根据自己的研发成本和进度考虑，是不是一定要这么做。如果原料药直接装胶囊，将来商业化时，肯定不是这么做，将来还得去做制剂，做完制剂和一些必要的一期临床，还得去做一些必要的安全性实验桥接。如果确实赶时间进度，你要打算这样做，我们审评是不反对的。但公司研发策略是不是一定要这么干，所以大家自己去考虑这个问题。

问题3：对于申报IND阶段晶型的研究是怎么考虑的？

A：刚才史老师和赵老师都讲到了，新药二期进三期，以及申报NDA的时候，都提到了对于晶型的要求。然而在报一期临床时，晶型的要求是什么？

实话实说，不管是国外IND还是国内的IND申报，药学研究是随着临床实验的推进逐步完善的。

我们看到很多研究在申报一期时， 可能晶型研究做的确实不足够。申请人认为目前可能只有一种晶型，实际上随着临床的推进，发现是有多种晶型。在这个阶段，建议通过工艺来保证安全性批次和临床批次的晶型是一致的。

我们并没有要求在申报IND时，申请人一定要研究出来药物有十几种或二十几种晶型。我们知道，苏州或者上海有专门做晶型研究的公司。咱们很多这个企业花钱要去做这个研究。就是说，晶型研究中做了非常多的晶型，比如说很多的溶剂化合物，有很多的无水物。

做了很多种晶型研究，但是我们审评员在二期进三期或者NDA时，最关注的一定是结合工艺，结合药物剂型，结合储藏条件，看看哪些可能会导致晶型改变，并且这个晶型是我们要控制的，该晶型会我们特别关注。比如溶剂化物，在原料药的精制过程中，根本不会接触到这个溶剂。你说我有多少种溶剂化物，你做完研究放在那儿即可，我知道就行。

但是我们在沟通的时候，我们重点关注的是，比如说那个可能涉及到制剂生产过程中有水的环境，或者涉及无定型转晶型的。因为无定型是不太稳定的形式，我们重点会关注这些研究。IND时，我们只会要求保持一个相对稳定的晶型就够了。

问题4：IND申请时，递交一个月的稳定性数据，是否充许？

A：这个问题刚才有提到，很多企业也有同样的问题，我们提供一批的稳定性数据及一个月的加速稳定性数据，报IND是否可以？ 

原则性的建议是：提供一批的代表性稳定性数据肯定是没有问题的。申报前安全性批次肯定会有。另外开发批次的稳定性数据也可以用于支持，这个研发批次不一定是中试以上，或者不一定是有完整的一、二、三、六月的这种研究数据，但研究批次有一个月、三个月、六个月检测这数据，这些仍可以作为支持性数据。因此我们建议至少提供一批代表性批次。

第二，根据具体的产品来看，对于不稳定的产品，申请人可能自已也没有把握。但如果盲目追求IND申报，赶时间递交资料，其实你这个产品的稳定性风险是比较大的。提交上来后，我们看到这个产品特别不稳定，这个时候已经过了2个月或3个月，我们会联系申请人，补充更多的稳定性数据。看看这个产品稳定性如何，是否没有安全性风险。

再补充一下，关注稳定性，其实是关注产品的安全性风险。稳定性数据是用来支持临床实验的阶段。现在国内的很多IND申报后，会有从I期完成后直接进三期。所以要动态的看稳定性数据。

一般说申报注册时可以使用一批，在早期，一些与它工艺类似的样品的稳定性都会有考察。因为申请人做了一个临床实验，做的时候就一批，如果这个样品到了后续考察发现不稳定，杂质增加还特别多，到时申请人自已也会纠结这个方面的工作是否充足。所以说技术上要求是一批，但如有支持性的批次，或者小试的批次的稳定性数据。申请人需结合实际产品的情况评估一下稳定性研究需求。

问题5：第一，申报IND时，化学合成的反应步骤，有没用明确的要求？第二，申报IND时，对基因毒性杂质包括亚硝胺杂质的要求是不是明确的？

A：IND阶段是一个探索性研究，对合成步骤数没有明确要求。但申请人在评估时，比如采用了短的合成步骤，选择的起始物料有多个手性中心或者引入的毒性杂质比较多，或者是起始物料的含量比较低，杂质的含量比较高，这个时候虽然起始物料不要求过多的研究，但由于步骤短，起始物料带入的杂质对这个品种的风险是非常高的，背后考量的问题还是安全性问题。 

第二个问题，关于致突变杂质和亚硝胺杂质，这几年关注度非常高，也有一些指导原则。我们在初期设计的时候，有些步骤会产生亚硝胺的风险，尽量的早点规避比较好。如果是生产过程中有亚硝胺产生的话，建议还是要进行控制。

另外，在IND临床开始前，对于致突变杂质做的不太够，我们会同时要求临床实验启动前完成的这些评估与研究，也就是说致突变杂质研究控制是在启动临床实验前完成。这个是要保证受试者的安全性。

关于亚硝胺杂质，除了国内发布的一个亚杂胺杂质的技术要求，我们建议大家在二期进三期和NDA的时候，看看那个技术要求的后面有一些参考法规的索引，包括EMA的指南。

记得我们以前有一个是二期进三期的沟通交流案例，原料药的结构与国外有一个类似的例子。我们知道工艺的设计完全可以避免亚硝胺，但是申请人可能是由于一些成本的原因，采用了国外的路线。记得当时我们的评审意见非常明确，只要能够避免，那应当避免。当然，申请人说这个我们可以去控制。我们的建议是能避免就避免，而不是去控制。

问题6：最近发布的关于加快创新药上市许可申请工作的规范，对于治疗罕见病创新药，在各阶段发起沟通需求，可以采用1类会议这样的一个形式，但其实指南上是有适用阶段的。请问老师对于这个适用阶段的解读？

A：对于罕见病用药，因为它比较特殊。涉及到批次问题，和批量的大小问题。我们知道一些罕见病用药，包括国外上市的，可能一年生产的批次是有限的。这里面涉及到很多的问题，所以在NDA之前这个沟通是肯定有必要的。然后建议在关键临床前也要进行一次沟通。在那个阶段，可以开始讨论将来的批量大小。因为罕见病药物就是满足未被满足的临床用药，可能说这个患者人群不大，但是它的社会意义是非常大的，所以加速推进这一类药物的研究、注册和上市是有巨大的社会意义，我们会去努力做这事情。

补充问题：在IND前的阶段这类药物是否一定需要交流？

A：IND之前的沟通不是取决于药物是否用于罕见病。我们强调IND前的沟通不是必须的，我们要把有限的资源和精力，放到特别重要的事情。比如有一些特别性质的原料药，或者特别的剂型，出于不确定性，可以提出沟通交流。IND前的沟通不取决于是否用于罕见病。

问题7：请问在IND时是否能直接用原料药来做毒理试验？

A：这个问题可以通过沟通交流的途径和药理毒理部讨论一下，因为对于我们来说，需要药理毒理评估暴露的风险。

02变更相关问题

问题8：附条件批准上市药品在二期沟通时，提出在上市申请审评期间做生产厂地的变更，请问是否可行？

A：首先我们不建议在上市审评期间做生产厂地变更。不管是一类药、二类药、三类药还是四类药，确实在审评期间有一个提交变更的通道，但根据《药品注册管理办法》，审评期间发生重大变更时，上市申请是要撤回的。

在审评期间我们允许申请人提交申请人名称的变更，还有一些非重大变更确实有这样一个申请通道，但建议这类变更尽可能的在第一轮审评结束前提出来。

可有的申请人在我们第一轮审评的发补都出来，甚至在质量标准、工艺信息都复核结束了。这个时候递交一个变更申请，涉及到一些重大和非重大的变更。那站在CDE的角度，审评员应该怎么来处理这些变更呢？真的很难。我们跟申请人沟通，如果一定要进行重大变更，建议在上市后再递交，在上市审评期间只受理一些微小的变更。      

如果说非要进行一些微小变更，建议在提交上市申请后要尽早提出。在第一轮审评期间，CDE会对递交的变更情况，同时综合第一轮审评意见，有针对性对不足的地方提出发补意见。

回到厂地变更，我们不建议去做。不管你是附条件批准，还是正常的申请，为什么？因为大家想一想，厂地变更涉及到很多的技术问题。新厂地样品的制备，重新做工艺验证，重新做一些必要的验证样品稳定性考察等等，涉及到比较多的工作，甚至还涉及到注册核查重启。

所以如果出现厂地变更等这类重大变更，我们建议重新进行上市申请申报。我想提这个问题的企业可能是有外资企业的背景，因为药物有可能已在国外批准，在国内申报时，国外上市后再发生变更。这种情况下，在申报前要协商好申报策略，在中国需要用哪个产地来申报。

问题9：在新药的Ib和二期，原料药和制剂增加生产场地，是否可以经评估后认为质量可以对比就直接用于临床？还是说报补充申请，申请获批之后才能用于临床？

A：个人建议增加生产厂地的变更，还是报补充申请。监管单位是从风险来考虑这个问题。很多人会说交补充申请，会延迟临床试验的进程。从法规来说，我们并没有说补充申请必须批准之后才能去做临床。大家知道，现在补充申请原则上也是60天批准，我们部门应该是百分之百会完成。所以大家对这个批准时间是有预期的。第二，有一些研究，如果现在没有法规去明确规定的时候，你往前推定的时候，申请人自己要评估一下风险。因为增加一个生产厂地，比如像注射剂，或涉及到一些特殊制剂的话，其实也不是一件小的事情。所以建议还是建议要申报一下。

问题10：一般是在关键临床之前进行沟通交流，如有重大变更的话，在关键临床实验之前是否一定要完成？比如有时可能在关键临床之前，可能有一些重大变更是做不完，那么在关键临床期间，有一些数据是在发生一些重大变更之后产生的，这些数据也会用于支持关键临床。对于这些临床数据，老师是怎么来看待？

A：在创新药临床试验期间的药学变更指南中，明确提到在创新药的研究过程中，尤其是后期发生的重大变更，可能对于制剂的质量，以及它的体内行为影响可能会比较大。所以说，建议申请者在关键临床试验之前就把变更研究做的比较透彻。但并没有规定在关键临床之前，所有变更一定要完成。

指导原则的要求实际对于申请人，是尽量避免减少以后的这个不必要的桥接研究。当然，这也是跟品种有关。一些特殊的品种，我们建议关键临床样品要与商业化是保持一致的。

可以分享一个例子，大概在半年前，我们沟通交流遇到了一个特殊的案例。在三期临床期间，一个缓释注射制剂，它的批量只放大了0.5倍，比如说从4000瓶放大到6000瓶，只是在同一个工厂换了一个车间，设备略有差异，批量放大了0.5倍。

在沟通交流时，我们发现放大后样品的体外释放有一些差异。当时我们就不放心，虽然我们是药学部分，但是我们强烈建议做一个BE比对实验，结果做下来生物不等效。

所以，这个重大变更，到底是在三期前做完，还是说三期做的同时去变，并没有说强制不行，但是作为研究的主体，自己要评价一下这个变更是不是会对三期临床样品造成一些特别大的影响，尤其影响到体内疗效的行为。如果单纯只是杂质谱的不同，倒好桥接。

我们最担心的是一些可能引起一些体内暴露的不同，因为它两个三期同时在做，临床使用包括了两种样品，其中一种就是批量放大那批样品。我想风险是自己的，所以我们并没有禁止，所以这个中间到底怎么去推进，申请人根据自己品种的特点，根据风险评估最后来做决定。

问题11：非临床批次制剂和临床批次制剂对比，它们的生产工艺和剂型都有变更，可否通过它们的体外药学研究对比，用非临床批次的相关研究数据来支持药物的IND申请？API的产地、供应商，还有制剂的关键辅料，以及生产工艺和剂型都有变更。

A：如果您觉得这个安全性风险可控，就可以往前走。但是如果这其中的变化这么大，是不是安评试验暴露充分？然后是否能支持给定的临床批次，不会带来这个临床试验的风险，那你可以往前走。

如果这个风险很大，那你们可能也不能放心。就是重点评估一下安全性批次和临床批次之间的暴露和安全性风险，抓住这个核心点去评估。

03杂质相关问题

问题12：在指导原则上，对于晚期肿瘤药品，它的杂质如是代谢产物，可以制定更高充许的限度。但是法规上并没有明确制定多少限度，请问老师怎么解读这个法规？ 

A：对晚期肿瘤药物中的杂质，按照ICH S9，可以按一般杂质来控制致突变杂质。申请人也应基于工艺中对于这类杂质的清除能力，建议更加严格的进行控制。刚才也提到，对晚期肿瘤的药物，在临床实验期间也开展了其他的不是晚期肿瘤适应症的临床实验。申请人需要重新按照ICH M7的控制策略来对潜在潜在致突变杂质进行控制。

同时补充到，不仅仅是晚期肿瘤药品，对于一般的适应症药物，属于代谢物杂质的限度也可以放宽。限度略放宽，但是也不能放宽的很多。为什么？因为有一个药品质量的控制，不能说控制杂质到10%。最后整个制剂的含量不符合通常的一些认知。所以只是说可能比其他的不是代谢物的杂质可以放宽，还是要结合制剂质量控制的要求去做应该要做的控制。

04工艺相关问题

问题13：美国申请时的验证批是可以上市销售的。中国申请时的验证批，是否有类似的计划？

A：这个是管理问题，需要有相关的管理部门来回答。

问题14：想问一个关于起始物料的问题，这个药是一个化学药，正在做I期临床，它的起始物料是一个全合成的多肽。考虑到这个生产成本，想在三期临床前把起始物料改成发酵工艺。按照ICH Q11的指南及杂质研究的原则，我们还需要考虑哪些问题？

A：如果是全合成改为基因工程的工艺，那可能就是要归入生物制品管理。因为我们知道，像基因工程做的药物，改成合成的药物，这是两类药物，可能要报不同的审评部门。

现在很多的肽还是化学部在管，因为是化学合成得到。您要这么改的话，可能就属于生物制品部管理。因为工艺是完全不一样的。因为工艺的不同，其实导致这个杂质谱完全不一样。所以公司要从整体去讨论决策一下。

问题补充：老师，刚刚可能没说清楚，我说的是起始物料，起始物料准备在三期由全合成改变发酵工艺。

A：对于起始物料是全合成工艺，通常会要求它前面的合成步骤也纳入到GMP步骤的管理。我们认为如果前面步骤不纳入监管是有风险的。除非这个起始物料的肽是一个已经上市的原料药的肽，可以作为起始原料。其他情况下，我们会要求步骤前移，就是从保护氨基酸开始，把这个肽的全合成步骤纳入工艺中。

如果这个阶段要变更起始物料工艺的话，那么发酵也要纳入这一段的工艺。因为发酵和全合成的杂质谱是不一样的。所以它的研究要做清楚，才能往下走。同时因为杂质谱的变化比较大，建议在三期开始前完成这个变更。

问题15：关于PPQ的问题，我们的药物做全球同步申报，然后想加速上市。但我们这个验证批的方案已经出来，验证的结果还没有出来。根据最新的创新药附条件批准指导原则，可以先交这个验证方案，然后再交验证数据。想确认一下这样的操作现在是不是可以？如果这个是可以的话，注册检验的时候，又要求使用商业批，针对这种情况，怎么办？

A：其实你第二个问题已经给了你答案了，所以第一个问题我不给你明确的回答。

我们确实是鼓励创新，但是鼓励创新是在我们的程序上，在我们很多的工作机制上。注册管理办法其实有一些明确规定，咱们不管是国产或进口都要按注册管理办的要求。

问题16：问一个新技术范畴的问题，连续化生产可能对于国际上来讲是相对比较成熟的技术，对于创新药的连续化生产，是否需要与审评中心进行沟通？

A：首先我认为连续化制造是不能叫很成熟，连续化制造是一个系统集成的多种高技术整合在一起的系统的技术。目前FDA可能批准的，也就是不到十款这类药吧。

基于目前的认知，我不认为说连续制造已经发展到了像简单的压片这种技术成熟阶段。我们知道，从物料进料的开始。连续化制造就开始自动，天平要非常精密，因为不需要再通过人工称量。天平需要把精密的数据及时反馈到系统中收集。

我们去年在开专家会的时候，专家跟我们反映，这个天平能够达到这个精度自动测定数据自动反馈的，这个天平还要从国外去购买。所以我想这个过程里面，涉及到非常多的系统反馈，它是一个非常复杂的系统整合。所以我们强烈建议申请者来和我们沟通。今年Q13指南，关于连续制造，现在进入IWG实施培训阶段了。

05其它热点问题

问题17：我们是一个放射性的药物，在二期进三期，提供关键批次的药学研究数据，因为我们涉及到上百批次，能否提供一个批次范围？

A：这个问题非常好。我们很高兴看到国家局发布了鼓励放射性药物研究的一个工作意见，其中提到对于有临床价值的放射性创新药会给予更多的优惠政策。确实像您说的，批量可能大概一个批次也就十几个制剂单位，或者二十几个制剂单位，批次会非常多。所以创新药要把握放射性药物的特点，放射性药物批次非常多，而且很多放射性药物不会完全等完成检验后再放行，检验完后可能就没有放射性了。所以，把握放射药的特点，对于放射性仿制药也是一样的处理。

我们审批的时候，不会局限于只做三批。可能要提供更多的批次，二期进三期沟通，可以汇总一下目前用于临床批次的这些数据。这些批次数据的汇总对研究者和审评员都是有好处的。

问题18：对于小规格制剂，晶型该怎么控制？

A：这个问题比较泛泛。从我的理解来说，小规格制剂首先想到的第一个风险是，晶型不同，可能会对生产的制剂的混合均匀性的风险，然后也不能忽视晶型的变化可能会对这个生物利用度的一些影响。

举一个例子，以前工作里面有碰到过一个应该是骨化醇类的制剂，它是软胶囊，没有晶型的问题，但是我记得印象特别深刻，因为1微克和2微克的制剂，和原研做下来是生物不等效的。

就是说不要想象说因为都是软胶囊，都是油溶液，没有这个影响吸收的明显过程，就是因为它是特别小的微量制剂，和原研对比做下来是不等效的，所以临床上不能说1微克吃两粒能替代2微克吃一粒，这是我们的一些建议。